01
肝癌分型及病因
肝癌按照腫瘤最早出現(xiàn)的部位，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是從最早從肝組織開始并形成的癌癥，繼發(fā)性肝癌（secondaryliver cancer）是從其他部位擴(kuò)散到肝部的癌癥，這兩種占比約為4：1。按照病理類型，原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC約占原發(fā)性肝癌的90%，因此現(xiàn)有肝癌療法、在研療法主要圍繞著肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)行。
中國肝癌的致病因素主要為乙肝病毒（HBV）感染，其他原因包括丙肝病毒（HCV）感染、真菌黃曲霉感染、肝臟代謝疾病、自身免疫性肝炎等，其中肝細(xì)胞癌（HCC）大多與乙肝病毒相關(guān)。發(fā)達(dá)國家慢性乙型肝炎發(fā)病率相對于中國極低，美國的肝癌大多與丙肝病毒（HCV）、酗酒引起的酒精性脂肪肝病（AFLD）及其進(jìn)展形成的酒精性脂肪肝炎（ASH）、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其進(jìn)展形成的非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關(guān)。全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生和病毒感染相關(guān)。
02
流行病學(xué)
據(jù)文獻(xiàn)中的2018年全球及中國癌癥統(tǒng)計(jì)，結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的GLOBCAN 2018全球癌癥數(shù)據(jù)在線數(shù)據(jù)庫，在2018年，肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤（年齡標(biāo)化率為18.3人/10萬人）及第三位的腫瘤致死病因（年齡標(biāo)化率17.1人/10萬人）。肝癌在中國男性中發(fā)生率居第四位，年齡標(biāo)化率27.6人/10萬人，在男性中的致死率居第二位，年齡標(biāo)化率25.6人/10萬，對于中國女性，相關(guān)數(shù)據(jù)均不在前五位。肝癌在中國男性中的發(fā)病率、死亡率數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于女性，可能與飲酒習(xí)慣相關(guān)。中國是全球肝癌的集中高發(fā)區(qū)，原發(fā)性肝癌患病和死亡人數(shù)分別占全球的54.6%和53.9%。
目前中國約80%的肝細(xì)胞癌（HCC）人群是由乙肝攜帶者經(jīng)過較長期的過程，逐漸進(jìn)入發(fā)病期。隨著中國老齡化的進(jìn)展，肝癌發(fā)病率將會逐漸上升。從正常肝臟，經(jīng)歷異常肝、肝纖維化、肝硬化，最終進(jìn)展為肝癌或肝功能衰竭（圖表2），是一個相對長期的過程，因此提早干預(yù)，如對嬰兒接種乙肝疫苗，或在中間環(huán)節(jié)進(jìn)行積極治療，如針對NAFLD/NASH的新藥療法、對乙肝/丙肝的抗病毒治療，可以有效降低肝癌的發(fā)病率。
03
中國肝癌用藥基本情況
肝癌早期無癥狀或不明顯，通常不會引起患者注意，等到出現(xiàn)咳血、胸痛、發(fā)熱等典型癥狀，則已經(jīng)進(jìn)展到中、晚期。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期，可通過手術(shù)獲得相對較好的治療效果，其他患者只能通過介入治療、消融、化療、靶向藥物、免疫療法等控制疾病進(jìn)展，盡量延長生存期。根據(jù)今年1月發(fā)表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics， 2020》（2020年癌癥統(tǒng)計(jì)），美國從2009～2015年，肝癌的5年生存率為18%，在全部癌種中倒數(shù)第二，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。
目前中國市場上的肝癌用藥主要可分為兩大類：化療藥和靶向藥。靶向藥以細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中與癌癥相關(guān)的特異性分子為靶點(diǎn)，包括小分子靶向藥和單抗�；熕幫ㄟ^直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)來殺滅腫瘤細(xì)胞的化學(xué)制劑，包括鉑類藥物、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素類、喜樹堿類（羥基喜樹堿、伊立替康）、吉西他濱、三氧化二砷、紫杉醇等。
現(xiàn)已上市的肝癌靶向藥物數(shù)量有限，這是因?yàn)樾滤幯邪l(fā)困難，而此困境主要由三方面的因素導(dǎo)致。首先，不同于非小細(xì)胞肺癌有明確的驅(qū)動基因（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等），目前未發(fā)現(xiàn)明確的肝癌驅(qū)動基因，具有明顯的異質(zhì)性，除了c-Met（酪氨酸蛋白激酶Met或肝細(xì)胞生長因子受體HGFR）可能起到相對重要的作用。目前對肝癌有效的靶向藥物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、侖伐替尼，都為多靶點(diǎn)藥物。其次，肝癌與感染密切相關(guān)，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，對肝癌藥物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中國，在新藥研發(fā)實(shí)力強(qiáng)大的發(fā)達(dá)國家則相對較少，導(dǎo)致對肝癌藥物研發(fā)的熱情和投入相對有限。
鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯(lián)合使用以及與肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）配合使用，在肝癌治療中占據(jù)主導(dǎo)地位�；熕幵谂R床實(shí)踐中不斷發(fā)展、完善使用方法，如FOLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）是中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南推薦的一線化療方案，吉西他濱和順鉑聯(lián)用是肝內(nèi)膽管癌（ICC）的一線化療方案。
04
靶向藥物
一線治療：索拉非尼
索拉非尼（sorafenib， Nexavar）由拜耳（Bayer）研發(fā)，于2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是全球首個獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進(jìn)入中國，商品名多吉美，用于一線治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。該藥通過抑制Raf/Mek/Erk信號通路，直接抑制腫瘤生長，還通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長。索拉非尼全球銷售額于2015年達(dá)峰，此后受競品沖擊持續(xù)下降，2018年全球銷售額7.12億歐元，同比降低14.63%。索拉非尼在進(jìn)入中國醫(yī)保前，約5萬/月的高昂藥費(fèi)限制了臨床使用，2017年7月納入國家醫(yī)保目錄后費(fèi)用降至約1萬/月，實(shí)現(xiàn)放量。2018年中國樣本醫(yī)院銷售額3.61億元，同比增長85%。
根據(jù)在歐洲和美國進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS（總生存期）中位值相對安慰劑組延長，10.7個月 vs7.9個月，但ORR（客觀緩解率）較低，僅2%。根據(jù)在亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長，6.5個月 vs 4.2個月。索拉非尼會增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的風(fēng)險。在索拉非尼之后出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對頭試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴(yán)重不良事件提前終止試驗(yàn)。雖然索拉非尼僅能延長3個月左右的中位總生存期，且還有安全性問題，但仍然是近十年內(nèi)唯一用于晚期肝細(xì)胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期，晶型專利將于2025年9月到期。
一線治療：侖伐替尼
侖伐替尼（lenvatinib， Lenvima），曾譯為樂伐替尼，是由日本衛(wèi)材（Eisai）開發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR1～3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR1～4）、PDGFRα與RET。該藥最早于2015年2月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌，于2016年5月獲批與依維莫司聯(lián)用治療晚期腎細(xì)胞癌，于2018年8月被FDA批準(zhǔn)用于一線治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌（HCC）。侖伐替尼成為索拉非尼之后的第二款HCC一線治療用藥。
侖伐替尼的獲批主要基于與索拉非尼對照的一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的III期全球臨床研究REFLECT。侖伐替尼治療組和索拉非尼治療組的主要終點(diǎn)OS比較接近，分別為13.6個月和12.3個月，但是次要終點(diǎn)差距較大，中位PFS（無進(jìn)展生存期）分別為7.4個月和3.7個月，中位TTP（疾病進(jìn)展時間）分別為8.9個月和3.7個月，ORR（客觀緩解率）分別為24%和9%。具體終點(diǎn)指標(biāo)見圖表6。
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